雷曉光研究組在Cell Chemical Biology發(fā)表論文揭示新的程序性細胞壞死分子作用機制和化學(xué)調(diào)控方法

時間：2016-02-26 10:50  作者：  來源：化學(xué)與分子工程學(xué)院

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光研究組與北京生命科學(xué)研究所王曉東/沈志榮研究組合作在最新一期Cell子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表題為“Natural Product Kongensin A is a Non-Canonical HSP90 Inhibitor that Blocks RIP3-dependent Necroptosis”的論文，揭示了新的程序性細胞壞死分子作用機制和化學(xué)調(diào)控方法。

哺乳動物細胞的程序性死亡除通過凋亡通路以外還可以通過程序性壞死（Necroptosis）通路發(fā)生。細胞的程序性壞死由腫瘤壞死因子受體家族以及Toll-like受體家族啟動，并通過和受體蛋白互作的兩個蛋白激酶RIP1和RIP3傳遞死亡信號。在之前的研究中王曉東實驗室于2009年發(fā)現(xiàn)了RIP3是在細胞程序性壞死通路必不可少的信號傳遞蛋白后（He et al., Cell 137, 1100)；2012年王曉東實驗室與雷曉光實驗室合作，利用正向化學(xué)遺傳學(xué)方法，通過高通量藥物篩選和后期化學(xué)生物學(xué)研究，開發(fā)出對程序性細胞壞死具有特異性抑制作用的小分子探針necrosulfonamide（NSA），從而進一步揭示出其細胞內(nèi)靶蛋白為MLKL，并證明MLKL蛋白是RIP3的特異性底物蛋白，MLKL的磷酸化是細胞程序性壞死通路中不可或缺的步驟（Sun et al. , Cell 148, 213）。

在最新的研究中，研究人員進一步利用正向化學(xué)遺傳學(xué)方法，通過針對細胞壞死通路，高通量篩選30萬個小分子化合物，尋找到一系列全新的、能夠高效阻止細胞壞死發(fā)生的小分子化合物，其中包括一種從越南巴豆（Croton kongensis）科植物中分離得到的二萜類天然產(chǎn)物kongensin A（KA）。KA是一個非常高效的程序性壞死抑制劑及細胞凋亡誘導(dǎo)劑，且它的分子作用機制和之前的細胞壞死抑制劑如NSA等都不同，因此暗示了全新的生物作用機制。通過利用雷曉光實驗室開發(fā)出的一類新穎、高效的生物正交反應(yīng)TQ-ligation（Li et al., JACS 2013），他們揭示出HSP90是KA的一個直接的細胞靶標(biāo)。通過體外生化實驗和蛋白質(zhì)質(zhì)譜研究進一步證實KA共價結(jié)合HSP90中間結(jié)構(gòu)域中從前未確定特征的第 420位半胱氨酸，進而將HSP90與它的協(xié)同伴侶分子CDC37分開，由此在多個細胞系中抑制了RIP3依賴性的程序性壞死并促進了凋亡。該研究證明HSP90 和CDC37協(xié)同伴侶分子復(fù)合物介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊是程序性壞死過程中RIP3激活過程的一個重要組成部分。通過小分子特異性地阻礙這一過程可以有效地抑制程序性細胞壞死，并對相關(guān)疾病如TNF-α引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征具有治療效果。該工作作為特色文章（Featured Article）在Cell Chemical Biology上發(fā)表，并且得到同期內(nèi)的亮點工作新聞評述“The importance of being chaperoned: HSP90 and necroptosis”。

北京生命科學(xué)研究所與北京師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生李典镕與北京大學(xué)雷曉光實驗室的博士后李超博士為本文的共同第一作者。北京生命科學(xué)研究所沈志榮博士與北京大學(xué)雷曉光博士為該論文的共同通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、科技部973計劃、北京生命科學(xué)研究所和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

編輯：安寧