【“大學(xué)堂”頂尖學(xué)者講學(xué)計(jì)劃】著名生物學(xué)家蘭迪?謝克曼教授訪問(wèn)北京大學(xué)并作學(xué)術(shù)演講

時(shí)間：2016-05-31 09:06  作者：  來(lái)源：國(guó)際合作部

　　5月17日，應(yīng)北京大學(xué)“大學(xué)堂”頂尖學(xué)者講學(xué)計(jì)劃的邀請(qǐng)，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、伯克利加州大學(xué)教授、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士蘭迪?謝克曼教授 到訪北京大學(xué)，并進(jìn)行了為期兩天的學(xué)術(shù)交流。謝克曼教授于2013年因其對(duì)細(xì)胞囊泡運(yùn)輸機(jī)制的開(kāi)創(chuàng)性研究而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此次來(lái)到北京大學(xué)講學(xué)，除了進(jìn)行兩場(chǎng)公開(kāi)講座外，謝克曼教授還訪問(wèn)了北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心、生命科學(xué)學(xué)院、分子醫(yī)學(xué)研究所的多個(gè)實(shí)驗(yàn)室，并與部分北大青年教師和學(xué)子 進(jìn)行了座談。本次活動(dòng)由國(guó)際合作部與分子醫(yī)學(xué)研究所承辦，光華教育基金會(huì)提供資助。

　　5月17日上午，北京大學(xué)在英杰交流中心第二會(huì)議室舉行蘭迪?謝克曼教授“大學(xué)堂”學(xué)者授予儀式，以表彰其在學(xué)術(shù)領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)。儀式由北京大學(xué)分 子醫(yī)學(xué)研究所程和平院士主持，副校長(zhǎng)李巖松致辭。李巖松首先介紹了謝克曼教授在學(xué)術(shù)上所取得的成就和榮譽(yù)，并重點(diǎn)介紹了謝克曼教授長(zhǎng)期以來(lái)在鼓勵(lì)青年學(xué)子 從事學(xué)術(shù)研究方面所付出的不懈努力。他表示，謝克曼教授對(duì)科學(xué)的執(zhí)著鼓舞了許多青年學(xué)子在科研道路上堅(jiān)定信念，而作為一所以研究為導(dǎo)向的大學(xué)，北京大學(xué)也 一直致力于培養(yǎng)學(xué)生們的科學(xué)精神。不僅學(xué)校為他們提供最好的研究資源和條件，同時(shí)教師們也總是鼓勵(lì)學(xué)生要敢于勇往直前和培養(yǎng)創(chuàng)新精神。李巖松預(yù)祝謝克曼教 授北大講學(xué)活動(dòng)圓滿(mǎn)成功。

　　致辭結(jié)束后，李巖松向謝克曼教授頒發(fā)了“大學(xué)堂”頂尖學(xué)者銅牌和證書(shū)。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授李沉簡(jiǎn)和分子醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)肖瑞平也分別向謝克曼教授贈(zèng)送了紀(jì)念品。

　　謝克曼教授在致辭中談到，政府官員應(yīng)當(dāng)了解基礎(chǔ)科學(xué)的含義及其對(duì)社會(huì)發(fā)展的重要性。他回顧了美國(guó)1940年由當(dāng)時(shí)的政府科學(xué)顧問(wèn)起草的一篇文章，該 文章認(rèn)為大學(xué)的基礎(chǔ)科學(xué)研究是政府投資的主要目標(biāo)，受政府資助的研究人員在進(jìn)行科研工作時(shí)應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持以對(duì)科學(xué)的熱愛(ài)和好奇作為動(dòng)力，而不應(yīng)受政府的控制。但 如今科學(xué)研究不可避免地受到來(lái)自政府官員的壓力，并且這種現(xiàn)象在美國(guó)日益普遍，謝克曼教授對(duì)此表示憂(yōu)慮。在談到關(guān)于科學(xué)研究論文水平的評(píng)價(jià)問(wèn)題時(shí)，謝克曼 教授對(duì)衡量期刊論文水平的“影響因子”進(jìn)行了批判。他認(rèn)為這些核心期刊所謂的專(zhuān)業(yè)編輯并未真正理解偉大的科學(xué)研究是由什么構(gòu)成的，但他們卻掌握著一篇論文 是否可以發(fā)表的權(quán)力。謝克曼教授表示，希望更多的決策者能認(rèn)識(shí)到這一問(wèn)題，并扭轉(zhuǎn)目前以“影響因子”衡量論文水平的現(xiàn)狀。

　　17日下午，謝克曼教授以“生命的物流：細(xì)胞是如何包裝和運(yùn)送蛋白的”為題，在英杰交流中心陽(yáng)光廳進(jìn)行了首場(chǎng)演講。分子醫(yī)學(xué)研究所研究員陳曉偉擔(dān)任 主持，現(xiàn)場(chǎng)座無(wú)虛席。在演講中，蘭迪?謝克曼首先分享了與細(xì)胞生物學(xué)結(jié)緣的經(jīng)歷，講解了對(duì)真核細(xì)胞內(nèi)膜組件和囊泡運(yùn)輸調(diào)節(jié)分子解析的過(guò)程。最后，謝克曼教 授與聽(tīng)眾討論了目前科研水平衡量標(biāo)準(zhǔn)、激勵(lì)制度以及學(xué)者價(jià)值體系中需要改革等問(wèn)題。

　　蘭迪?謝克曼的科學(xué)夢(mèng)被其10歲時(shí)得到的一臺(tái)玩具顯微鏡所點(diǎn)燃，顯微鏡下的世界激發(fā)了蘭迪?謝克曼對(duì)生命過(guò)程的興趣和探索激情。進(jìn)入大學(xué)以后, 蘭迪?謝克曼對(duì)DNA的復(fù)制產(chǎn)生了濃厚的興趣，在諾貝爾獎(jiǎng)得主Arthur Kornberg的實(shí)驗(yàn)室參與研究DNA復(fù)制的機(jī)制，并獲得博士學(xué)位。謝克曼談道，在這期間有兩項(xiàng)工作對(duì)自己產(chǎn)生了重要影響，分別是1967年 Mehran Coulian發(fā)表了其合成了具有感染性DNA產(chǎn)物的工作，以及兩年后發(fā)現(xiàn)的DNA聚合酶在細(xì)菌里主要參與的并不是DNA的復(fù)制而是DNA的修復(fù)。謝克曼 從中得到了重要的啟發(fā)：生化方法對(duì)于研究一種酶的作用機(jī)制非常有力，但是要明確這種酶在生物里有什么生理作用還需要遺傳學(xué)的幫助。

　　完成博士課題后，謝克曼希望將自己研究生期間所學(xué)到的知識(shí)以及所用到的思維邏輯應(yīng)用到另一個(gè)領(lǐng)域，比如細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)是如何組裝的。謝克曼介紹了喬治?帕拉得（1974年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)得主）的天才型工作。這位諾貝爾獎(jiǎng)得主在獲獎(jiǎng)演講時(shí)回顧了剖析這個(gè)分泌通路的歷程，這讓正處于博士后階段的謝克曼意識(shí)到，人們對(duì)于參與這個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程中的分子一無(wú)所知。于是1976年在加州伯克利大學(xué)有了自己的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室后，謝克曼開(kāi)始研究這個(gè)復(fù)雜過(guò)程的分子機(jī)制。

　　謝克曼通過(guò)用溫度敏感型菌株在高溫致死的基因中尋找可能與囊泡組裝和運(yùn)輸相關(guān)的基因的策略篩選出了一系列參與分泌不同階段的基因。SEC1是其篩選 出的第一個(gè)基因。在隨后的研究中，謝克曼又篩選出了很多與囊泡運(yùn)輸相關(guān)的基因，但同時(shí)他也意識(shí)到至此對(duì)分泌最開(kāi)始階段即蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)階段的通道還一無(wú)所 知。謝克曼使用了一種策略去發(fā)現(xiàn)通道分子并發(fā)現(xiàn)了SEC61——從酵母到哺乳動(dòng)物高度保守的位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上最主要的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體。

　　在1990年左右，謝克曼將自己所有的結(jié)果組合在一起，基本繪制出了在酵母中分泌囊泡運(yùn)輸中所需要的分子，然而這些分子具體的作用是什么卻還不得而 知。謝克曼意識(shí)到這時(shí)應(yīng)該把生化手段應(yīng)用進(jìn)來(lái)了，即將細(xì)胞破裂，將細(xì)胞膜和胞漿分離開(kāi)來(lái)，看看在試管里之前發(fā)現(xiàn)的分子可以發(fā)生怎樣的化學(xué)反應(yīng)。將遺傳學(xué)和 生物化學(xué)結(jié)合起來(lái)的先驅(qū)為加州理工學(xué)院的微生物遺傳學(xué)家Robert Edgar以及他的博士后William Wood，解析噬菌體的組裝過(guò)程使得謝克曼確信可以用生化的方法在體外再現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)，由此可以剖析一個(gè)復(fù)雜生物過(guò)程的每一步反應(yīng)。隨后，謝克曼解 答了通過(guò)遺傳學(xué)方法篩出的一系列sec基因在囊泡運(yùn)輸不同階段包括囊泡從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出芽、融合至高爾基體等不同過(guò)程中發(fā)揮的作用。COPII是謝克曼對(duì)他所發(fā) 現(xiàn)的包裹在ER出芽囊泡外衣殼的命名。謝克曼指出，這些基因高度保守并在哺乳動(dòng)物中都有同源基因，同時(shí)還在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)了這些基因突變引起的疾病。

　　最后，謝克曼談了目前所謂的三大精英學(xué)術(shù)期刊對(duì)于科學(xué)研究的扭曲影響。他認(rèn)為這三大學(xué)術(shù)期刊鼓勵(lì)科研人員走捷徑，研究華而不實(shí)的東西，而不是對(duì)人類(lèi) 和社會(huì)真正有用的東西。同時(shí)謝克曼也抨擊了目前評(píng)價(jià)期刊水平的影響因子，指出引用多少并不能真正反映論文的質(zhì)量，有時(shí)候引用多僅僅是因?yàn)槲芯?，甚至?可能是錯(cuò)的。

　　在報(bào)告結(jié)尾，謝克曼介紹了自己所創(chuàng)期刊eLife的創(chuàng)刊愿景——支持年輕科學(xué)家、免費(fèi)閱讀、一線科學(xué)家審稿、不追求影響因子等。他呼吁期刊雜志、學(xué)者、行政機(jī)構(gòu)、基金不要被影響因子所困。

　　5月18日，蘭迪?謝克曼教授的第二場(chǎng)講座在北京大學(xué)金光生命科學(xué)大樓101報(bào)告廳舉行，肖瑞平主持。講座中，謝克曼以“蛋白和RNA在哺乳動(dòng)物中 的非常規(guī)分泌”為題與北大師生分享了近期（2013年獲諾貝爾獎(jiǎng)之后）在兩種不用的非常規(guī)分泌研究中取得的進(jìn)展以及研究經(jīng)歷。第一項(xiàng)為研究經(jīng)典的 COPII衣殼如何適應(yīng)一些較為特殊的蛋白分泌如非常大的前膠原蛋白；第二項(xiàng)是對(duì)外排體（exosome）介導(dǎo)的miRNA分泌的研究。

1、哺乳動(dòng)物中蛋白的非常規(guī)分泌

　　謝克曼首先講解了COPII的構(gòu)造及原理，并提出雖然前膠原蛋白的分泌可能也依賴(lài)COPII，但是卻不知道COPII是如何調(diào)整來(lái)與如此巨大的貨物 匹配。接著他介紹自己的一位同事在研究泛素化酶GUL3時(shí)發(fā)現(xiàn)在Hela細(xì)胞中過(guò)表達(dá)接頭蛋白KLHL12時(shí)，SEC31的泛素化會(huì)大大增加，同時(shí)會(huì)在細(xì) 胞內(nèi)積累巨大的COPII囊泡，并且通過(guò)免疫熒光發(fā)現(xiàn)KLHL12和COPII囊泡共定位。于是，謝克曼猜測(cè)可能是KLHL12參與的SEC31泛素化介 導(dǎo)了COPII囊泡匹配巨大的前膠原蛋白。謝克曼實(shí)驗(yàn)室通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SEC31、KLHL12和前膠原蛋白這三者確實(shí)有共定位。于此同時(shí)，他們也對(duì) 這些共定位的位置做了電鏡連續(xù)切片，驗(yàn)證了這確實(shí)是與其它細(xì)胞器完全分離的、有衣殼蛋白包裹的、微米級(jí)別的大囊泡。

　　謝克曼指出，雖然發(fā)現(xiàn)了KLHL12泛素化SEC31可以形成巨大的COPII囊泡介導(dǎo)前膠原蛋白的分泌，但是還是未能揭示泛素化的SEC31形成巨大囊泡的分子機(jī)制，他們將繼續(xù)探索這一問(wèn)題。

2、哺乳動(dòng)物中RNA的非常規(guī)分泌

　　一直以來(lái)，外排體在高等生物中非常常見(jiàn)，但是對(duì)于它的功能、包裝的機(jī)制所知甚少。為了更好地研究外排體，謝克曼介紹了他們實(shí)驗(yàn)室發(fā)展出的三步法純化外排體并證實(shí)了其有效性。

　　接著，謝克曼實(shí)驗(yàn)室分別對(duì)HEK293細(xì)胞和該細(xì)胞分泌的外排體中的小RNA進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)小RNA同時(shí)存在于外排體和細(xì)胞內(nèi)，且一般在細(xì) 胞內(nèi)含量會(huì)更多，但是有少數(shù)miRNA在外排體中富集，尤其是miRNA223和miRNA144。由此，他們猜測(cè)外排體在包裹RNA的過(guò)程中應(yīng)該發(fā)生了 分選的事件，有可能是RNA結(jié)合蛋白參與了這個(gè)分選過(guò)程。以往對(duì)外排體生成機(jī)制的研究往往會(huì)在細(xì)胞里去操作一些基因的表達(dá)，然而，在細(xì)胞里會(huì)發(fā)生非常多的 生物過(guò)程，往往很難確定一個(gè)基因?qū)τ谕馀朋w生成是直接的還是非直接的影響。于是謝克曼實(shí)驗(yàn)室又發(fā)展出在試管中生成外排體的實(shí)驗(yàn)體系。謝克曼實(shí)驗(yàn)室對(duì)三步法 純化的細(xì)胞分泌的外排體以及在試管中生成的外排體做了YBX-1的WB免疫印跡實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了YBX1確實(shí)存在于在外排體中，并介紹了miRNA是如何被選 擇包裝進(jìn)外排體的問(wèn)題。

　　最后，謝克曼再次呼吁不要被影響因子所困，科學(xué)各界應(yīng)該冷靜鼓勵(lì)研究一些真正有意義的科學(xué)問(wèn)題。